Uji Disolusi Terbanding

Uji Disolusi Terbanding

Uji Disolusi untuk apa?

Uji Disolusi Terbanding – Tablet dan kapsul dosis padat adalah bentuk sediaan yang paling efektif dan efisien yang tersedia di industri farmasi tentunya dalam hal pemberian obat. Obat, setelah diminum, larut dalam cairan gastrointestinal dan menjadi bioavailable karena diserap ke dalam sirkulasi sistemik.

Pengukuran in vivo (dalam tubuh) rutin bahan aktif farmasi (API) dalam darah dan urin tidak dimungkinkan dalam praktiknya. Metode pengukuran secara inheren rawan kesalahan karena komplikasi matriks. Oleh karena itu, metode in vitro (luar tubuh) untuk mengukur laju disolusi API dari bentuk oral padat secara resmi diakui oleh badan pengawas sebagai pertimbangan penting ketika merumuskan bentuk dosis oral-padat.

Uji Disolusi ditetapkan sebagai alat kontrol kualitas yang berharga untuk memantau konsistensi batch-ke-batch. Uji tersebut juga berguna dalam memberikan informasi kualitas produk farmasi setelah perubahan setelah persetujuan untuk produk seperti perubahan dalam formulasi, perubahan pada proses pembuatan atau tempat pembuatan, dan dalam peningkatan proses.

Selain itu, data disolusi dapat digunakan dalam mendukung biowaiver untuk kekuatan yang lebih rendah dari bentuk sediaan seperti di mana bentuk sediaan oral-oral telah diformulasikan secara proporsional dalam kekuatan yang berbeda.

Selama studi bioekivalensi yang dapat diterima telah dilakukan pada salah satu kekuatan — biasanya kekuatan tertinggi — dan laju pelepasan API berbanding lurus dengan konsentrasi, maka pelepasan bio lebih disukai.

Pelepasan API yang memadai dari bentuk sediaan sangat penting untuk penyerapan API. Pelarutan dan kelarutan API dalam kondisi fisiologis, dan permeabilitasnya melalui membran saluran pencernaan, merupakan faktor fisiokimia yang penting.

Karena sifat kritis dari faktor-faktor ini, uji disolusi produk farmasi in vitro relevan, dalam kasus tertentu, dalam mengantisipasi karakteristik atau hasil in vivo.

Selama pengembangan produk farmasi, pengujian disolusi digunakan sebagai alat untuk mengidentifikasi faktor formulasi yang mempengaruhi dan mungkin memiliki efek signifikan pada ketersediaan hayati API.

Setelah komposisi dan proses pembuatan ditentukan, pengujian disolusi digunakan dalam kontrol kualitas peningkatan skala dan batch produksi. Ini memastikan konsistensi batch-ke-batch dan bahwa profil disolusi tetap sama dengan batch uji klinis yang sangat penting.

Lebih lanjut, pengujian disolusi dapat digunakan untuk mendukung ketersediaan hayati suatu produk farmasi baru, bioekivalensi produk yang pada dasarnya sama, atau variasi produk lainnya. Ini mengukur jaminan kualitas dan bioekivalensi.

1. Digunakan sebagai Quality Control

– Untuk menetapkan spesifikasi untuk kontrol kualitas pada produk formulasi dan uji batch API yang digunakan dalam studi bioavailabilitas dan bioekivalensi serta studi klinis penting.

– Untuk menunjukkan konsistensi dalam pembuatan produk.

– Untuk membandingkan produk referensi yang digunakan dalam bioavailabilitas dan studi bioekivalensi dan studi klinis penting.

2. Digunakan Data Pendukung Bioequivalence

– Untuk menunjukkan kesamaan antara berbagai formulasi produk dari zat aktif (termasuk variasi dan baru, produk yang pada dasarnya serupa) dan produk obat referensi.

– Sebagai langkah lain, untuk mengumpulkan informasi tentang konsistensi batch-ke-batch produk (tes dan referensi) yang akan digunakan sebagai dasar untuk pemilihan batch yang sesuai untuk studi in vivo.

Perka BPOM Tentang Uji Bioekivalensi

Mengutip peraturan BPOM mengenai pelaksaan uji Ekivalensi, Pada point 4 mengenai kriteria untuk Ekivalensi, pada butir 4.2 di terangkan mengenai Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro ( uji disolusi terbanding) yaitu:

4.2.1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak termasuk butir 4.1).

4.2.2. Produk obat” copy” yang hanya berbeda kekuatan uji disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil disolusi.

a. Tabel lepas cepat
Produk obat “copy” dengan kekuatan berbeda, yang dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika:
– semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis), zat inaktifnya sama
banyak untuk semua kekuatan;)
– studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan ( biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah);
b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambat jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif, maka perbandingan profil disolusi (f2 > 5) dengan satu kondisi uji yang direkomendasi sudah cukup.
c. Tablet lepas lambat Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg persatuan doses) zat inaktifnya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, f2 > 50 dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5) dengan metode uji yang direkomendasi

4.2.3. Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik ( Biopharmaceutic Classification System= BCS) dari zat aktif * serta karakteristik disolusi ** dan profil disolusi *** dari produk obat.
Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak berlaku untuk produk obat lepas cepat yang disebutkan dalam butir 4.1.1.
a. zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas 1), serta:
– Produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau;
– Produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding.
b. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah (BCS kelas 3) serta:
– produk obat memiliki profil disolusi yang cepat pada pH 6.8, dan;
– Produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga berlaku jika disolusi < 10 % pada salah satu pH).

BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM DAN SPECIAL KASUS

Biopharmaceutical Classification System (BCS) adalah klasifikasi penting yang digunakan untuk pengabaian bioavailabilitas in vivo dan keputusan bioekivalensi oleh badan pengatur. Sistem klasifikasi ini didasarkan pada kelarutan dalam air dan permeabilitas usus API. Sistem mengklasifikasikan API ke dalam empat kelas:

Kelas 1: Kelarutan Tinggi – Permeabilitas Tinggi
Kelas 2: Kelarutan Rendah – Permeabilitas Tinggi
Kelas 3: Kelarutan Tinggi – Permeabilitas Rendah
Kelas 4: Kelarutan Rendah – Permeabilitas Rend

Sistem ini memperhitungkan uji disolusi produk obat, kelarutannya, dan permeabilitas API. Biowaiver berbasis BCS dapat diminta untuk tabel pelepasan segera (IR) cepat larut yang mengandung API kelas 1 dengan beberapa pertimbangan tambahan, seperti profil disolusi dan bentuk sediaan asli.

Jika suatu zat aktif dianggap sangat larut dan jika bentuk sediaan cepat larut pada pH fisiologis, masuk akal untuk berharap bahwa itu tidak akan menyebabkan masalah ketersediaan hayati. Dalam situasi tersebut, studi bioekivalensi dapat dikesampingkan berdasarkan riwayat kasus dan kesamaan profil disolusi. Sangat penting untuk mengevaluasi pedoman peraturan spesifik negara untuk proposal program biowaiver.

Jika suatu zat aktif dianggap memiliki kelarutan yang rendah dan permeabilitas tinggi, langkah pembatasan laju penyerapan dapat berupa % konsentrasi dari zat aktif yang terlarut. Ini juga merupakan kasus ketika satu atau lebih eksipien mengendalikan pelepasan dan langkah disolusi selanjutnya dari zat aktif. Dalam kasus tersebut, berbagai kondisi pengujian dianjurkan, dan pengambilan sampel yang memadai harus dilakukan untuk mengkarakterisasi profil disolusi sepenuhnya (mis., Pada 10, 15, 20, 30, 45, dan analisis interval waktu 60 menit).

Untuk produk obat yang larut dalam air, pengujian disolusi pada lebih dari satu titik waktu, dan lebih disukai profil disolusi, direkomendasikan untuk tujuan kontrol kualitas. Sebagai alternatif, penggunaan US Pharmacopeiae (USP) aparatus 4 (Metode Flow-Through) harus dipertimbangkan untuk pengembangan spesifikasi disolusi untuk produk tersebut.

Jika monograf untuk kombinasi dosis tetap tidak termasuk dalam USP atau British Pharmacopoeia (BP), monograf untuk masing-masing komponen harus digunakan untuk mengatur persyaratan disolusi untuk masing-masing, atau metode disolusi alternatif harus dikembangkan.

UJI DISOLUSI TERBANDING – PERSYARATAN

Disolusi produk uji dan referensi harus dilakukan dalam USP Apparatus I pada 100 rpm atau Apparatus II pada 50 rpm menggunakan 900 ml media disolusi berikut:

  • Media asam seperti 0,1 N HCl atau USP Gastric Fluid USP tanpa enzim.
  • pH 4,5 Buffer Asetat.
  • pH 6,8 Penyangga Fosfat atau simulasi Cairan Usus Usus tanpa enzim

Model yang dikembangkan oleh Moore dan Flanner digunakan untuk membandingkan profil disolusi menggunakan dua faktor, f1 dan f2 1 mengikuti panduan FDA untuk membandingkan profil disolusi2 3. Perbandingan profil tidak diperlukan untuk produk yang cepat larut (mis., Lebih dari 85% dalam 15 menit atau kurang).

Rumus Uji Disolusi Terbanding F1

Faktor perbedaan (f1) menghitung perbedaan persen (%) antara dua kurva pada setiap titik waktu dan merupakan pengukuran kesalahan relatif antara kedua kurva.
Uji Disolusi Terbanding

Rumus Uji Disolusi Terbanding F2

Faktor kesamaan (f2) adalah transformasi akar kuadrat resiprokal logaritmik dari jumlah kesalahan kuadrat, dan merupakan pengukuran kesamaan dalam persentase (%) disolusi antara kedua kurva.

Uji Disolusi Terbanding

Di mana n adalah jumlah titik waktu, Rt adalah nilai disolusi dari batch referensi pada waktu t, dan Tt adalah nilai disolusi dari batch uji pada waktu t.

Dua skenario untuk membandingkan profil yang diperoleh dari uji disolusi banyak titik berlaku:

  • Jika produk uji dan referensi menunjukkan kelarutan lebih dari 85% dalam waktu 15 menit, profil dianggap sama (tidak diperlukan perhitungan). Jika tidak,
  • Hitung nilai f2. Jika f2 ≥ 50, profil dianggap sama dan tidak diperlukan studi in vivo lebih lanjut. Perhatikan bahwa hanya satu pengukuran yang harus dipertimbangkan setelah kadar kelarutan 85% dari kedua produk telah terjadi dan tidak termasuk titik nol. Minimal 12 unit dosis produk obat harus dievaluasi.

Prosedur khusus untuk menentukan faktor perbedaan dan kesamaan adalah sebagai berikut:

  1. Metode model-independen ini paling cocok untuk perbandingan profil disolusi ketika tiga atau empat titik waktu sampling disolusi tersedia.
  2. Tentukan profil disolusi dua produk (masing-masing 12 unit) dari produk uji (pasca-perubahan) dan referensi (pra-perubahan).
  3. Dengan menggunakan nilai disolusi rata-rata dari kedua kurva pada setiap interval waktu, hitung faktor perbedaan (f1) dan faktor kesamaan (f2) menggunakan persamaan di atas.
  4. Agar kurva dianggap sama, nilai f1 harus mendekati 0, dan nilai f2 harus mendekati 100. Secara umum, nilai f1 hingga 15 (0-15) dan nilai f2 lebih besar dari 50 (50-100) memastikan kesamaan atau kesetaraan dari dua kurva dan, dengan demikian, kinerja obat uji/copy dan obat referensi/inovator.
  5. Dalam perbandingan profil disolusi, terutama untuk memastikan kesamaan dalam kinerja produk obat, kepentingan regulasi adalah untuk mengetahui seberapa mirip kedua kurva itu, dan untuk memiliki ukuran yang lebih sensitif terhadap perbedaan besar pada setiap titik waktu tertentu. Untuk alasan ini, perbandingan f2 telah menjadi fokus dalam panduan regulasi dan digunakan untuk membuat keputusan.

Rekomendasi berikut juga harus dipertimbangkan:

i) Pengukuran disolusi dari batch uji dan referensi harus dilakukan dalam kondisi yang persis sama. Poin waktu sampling disolusi untuk kedua profil harus sama (mis., 10, 15, 20, 30, 45, 60 menit). Untuk produk yang cepat larut (profil mencapai 85% pada 30 menit) poin waktu minimum adalah 10, 15, 20 dan 30 menit.

ii) Hanya satu pengukuran yang harus dipertimbangkan setelah 85% API Terlarut kedua produk telah terjadi.

iii) Untuk mengizinkan penggunaan data rata-rata, persen koefisien variasi (CV) pada titik waktu sebelumnya (mis., 15 menit) tidak boleh lebih dari 20%, dan pada titik waktu lain tidak boleh lebih dari 10%

PELAPORAN UJI DISOLUSI TERBANDING

Dokumentasi Uji Disolusi Terbanding harus disiapkan dan mencakup, minimal:

i) Tujuan studi

ii) Informasi produk / batch; misalnya.,

Nomor batch, tanggal pembuatan / kedaluwarsa, kemasan

Sertifikat Analisis (COA) dan ukuran bets untuk bets uji

iii) Kondisi dan metode Uji Disolusi

iv) Metode analitik yang divalidasi

v) Hasil (% API terlarut)

  • Data yang ditabulasi
  • Representasi grafik
  • Penentuan / perhitungan kesamaan

vi) Diskusi / Kesimpulan

vii) Tanggal analisis dan tanggal laporan

viii) Pernyataan kepatuhan GMP oleh laboratorium. Ini termasuk ketersediaan catatan validasi metode pengujian dan prosedur serta catatan pemeliharaan peralatan dan kalibrasi instrument

Visitor Website ini Juga Membaca

Bekerja sama dengan pharma company global, Agilent telah mengembangkan platform yang menetapkan standar untuk instrumentasi disolusi: Agilent Dissolution Apparatus 708-DS Indonesia. didesain untuk Fleksibilitas sebagai tujuan akhir.


Klik Disini Untuk Detail Alat

Apa Kriteria BIOWAIVER?

Biowaiver dapat diminta dalam kasus berikut:
1. Produk dari API yang sama

Diproduksi oleh produsen yang sama di lokasi produksi yang sama.
Sebuah studi bioekivalensi yang tepat telah dilakukan pada setidaknya satu dari kekuatan formulasi (biasanya kekuatan tertinggi kecuali kekuatan yang lebih rendah dipilih untuk alasan keamanan). Profil disolusi yang dihasilkan untuk pengujian dan produk multisource kekuatan lainnya (mis. Kekuatan lebih rendah dan lebih tinggi) harus dibandingkan untuk masing-masing media yang ditentukan.
Ketika kondisi wastafel tidak ada dalam satu atau lebih media, profil kekuatan yang lebih tinggi dan lebih rendah mungkin tidak serupa di media tersebut karena saturasi. Dalam hal ini, data pendukung dapat dihasilkan dengan inovator lokal atau produk referensi dengan kekuatan yang sama

Uji Disolusi Terbanding

2. Immediate-release tablets

Untuk kekuatan berbeda dari formulasi multisource, jika profil disolusi dalam tiga media disolusi yang disebutkan di atas adalah serupa.

3. Extended-release tablets

Ketika produk obat
– dalam bentuk dosis yang sama, tetapi
– dalam kekuatan yang berbeda, dan
– secara proporsional serupa dalam bahan aktif dan tidak aktif, dan
– memiliki mekanisme pelepasan obat yang sama.

Dalam semua kasus, profil disolusi harus sebanding dan menunjukkan bahwa faktor kesamaan memenuhi kriteria f2 ≥ 50 dalam tiga media disolusi tertentu.
Program biowaiver mungkin tidak dapat diterapkan jika ada perubahan yang signifikan pada eksipien, atau jika produk adalah prodrug, dan dalam kasus-kasus seperti Narrow Therapeutic Index range obat dan produk yang dirancang untuk diserap dalam rongga mulut.

Namun, biowaiver tergantung pada persetujuan dari departemen regulator masing-masing negara (Tabel1)4. Dalam setiap kasus, pengajuan dokumen pendukung tambahan membantu memastikan pertimbangan penuh.

Artikel ini ditulis kembali oleh Iwan Dwi Santoso, S.Si, Apt

  1. W.Moore and H.H.Flanner, Mathematical Comparison of curves with an emphasis on in vitro dissolution profiles. Pharm. Tech. 20(6): 64-74, 1996.
  2. Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) August 1997
  3. Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Draft Guidance May 2015
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3787230/

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *